1937年全國抗戰爆發后,朱瑞任中共中央北方局軍委書記。后調任八路軍駐第一戰區聯絡處處長,從事對國民黨軍將領的統戰工作,同時指導恢復整頓中共直南、豫北特委,在晉豫邊區、太行南區等地創建抗日游擊隊,為建立晉冀豫抗日根據地創造了條件。同時創辦華北軍政干部學校,培養了一批抗日軍政干部。1938年11月任北方局組織部部長。1939年5月任八路軍第1縱隊政治委員,與司令員徐向前赴山東,統一指揮在山東和蘇北地區的八路軍部隊。后兼任山東軍政委員會書記、中共中央山東分局書記,領導抗日軍民開展敵后游擊戰爭,鞏固抗日民族統一戰線,為鞏固和發展山東抗日根據地作出重要貢獻。1943年12月入中共中央黨校學習。1945年夏,主動向中共中央提出從事建設炮兵的工作,被任命為延安炮兵學校代理校長。
抗日戰爭勝利后,朱瑞率延安炮兵學校師生開赴東北,組織搜集日偽軍遺棄的武器,積極發展炮兵部隊。1946年10月起先后任東北民主聯軍和東北軍區炮兵司令員,兼炮兵學校校長。他重視培訓炮兵干部,總結作戰經驗,提出集中使用、步炮協同、抵近射擊等戰術原則,對炮兵的組織、訓練、裝備等方面都做出明確規定,為人民解放軍炮兵的建設奠定了基礎。1948年9月12日,遼沈戰役開始,東北野戰軍主力迅速向北寧線奔襲。朱瑞指揮炮兵縱隊參加攻克錦州以北國民黨軍堅固據點義縣縣城的戰斗。10月1日9時30分,炮兵開始實施火力準備。經過1個小時的炮火襲擊,將南面和東面城墻炸開3個三四十米寬的大口子,掩護步兵迅速突入城內。戰斗即將結束時,朱瑞親往城南突破口實地查看城墻被炮火破壞的情況,途中不幸觸雷,壯烈犧牲,時年43歲。中共中央在唁電中指出:“朱瑞同志在中國人民解放軍的炮兵建設中功勛卓著,今日犧牲,實為中國人民解放事業之巨大損失,中央特致深切悼念。”為紀念他,中央軍委決定將東北軍區炮兵學校命名為“朱瑞炮兵學校”。
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