后周顯德（954年―960年）初年，盧多遜考中進士，授任秘書郎、集賢校理，后升任為左拾遺、集賢殿修撰。北宋建隆三年（962年），以本官職擔任知制誥，歷任祠部員外郎。乾德二年（964年），任權知貢舉。乾德三年（965年），加任兵部郎中。乾德四年（966年），又任權知貢舉。乾德六年（967年），加任史館修撰、判館事。[3] 

開寶二年（969年），宋太祖趙匡胤征討北漢，任命盧多遜為知太原行府事。宋太祖移到常山，又任命他為權知鎮州。軍隊回師后，在學士院值班。開寶三年（970年）春天，又主持貢舉。開寶四年（971年）冬天，朝廷任命他為翰林學士。開寶六年（973年），出使南唐回朝，因此對宋太祖述說南唐衰弱可以攻取的形勢。又受詔與人同修《五代史》，升任中書舍人、參知政事。恰逢父喪，幾天后被朝廷起用處理政事。史館修撰扈蒙請求恢復修撰時政記，詔令盧多遜專門負責此事。平滅南唐后，加任盧多遜為吏部侍郎。太平興國初年（976年），授任中書侍郎、平章事。太平興國四年（979年），跟從宋太宗趙光義征討北漢回來，加任兵部尚書。[4] 

當初，趙普出京鎮守河陽，盧多遜上言自辯說：“外人說我妄自議論皇弟開封尹，皇弟忠孝全德，哪里有間隙！況且昭憲皇太后臨終時，我實際上參與接受遺命。知我者是你，希望你明鑒。”宋太祖親手封上這封信，藏在宮中。到宋太宗在位時，趙普又秘密上奏說：“我是開國舊臣，被權幸大臣中傷。”于是說到昭憲太后遺命以及先朝上書自辯之事。宋太宗在宮中訪得趙普先前上的奏表，因此感悟，就把趙承宗留在京城。不久，重新起用趙普為宰相。盧多遜越發感到不安。趙普多次勸告盧多遜引退，盧多遜貪圖權位，不能決斷。[5] 

正好因為盧多遜曾經派堂吏趙白勾結秦王趙廷美的事被告發，宋太宗大怒，下詔一一列舉他不忠的罪過，貶授為兵部尚書。第二天，把盧多遜交給官吏審問，命令翰林學士承旨李昉、學士扈蒙、衛尉卿崔仁冀、膳部郎中知雜事滕中正一同審訊。案情審結，召文武常參官在朝堂集議，太子太師王溥等七十四人上奏議論說：“謹按兵部尚書盧多遜，身任宰相，心懷怨望，秘密派遣堂吏，勾結親王，互通聲氣，咒詛君父，大逆不道，敗壞綱紀，上負國家恩寵，下虧為臣之節，應當予以誅罰，以正法律。請把盧多遜交給有關部門處理，削奪一切官爵，依法誅斬。秦王趙廷美，也請同盧多遜一起作出處理，其他牽連犯罪的人，希望按法律懲治。”[6] 

于是宋太宗下詔說：“臣子奉事君主，如果一臣事二主就是邪僻，臣下謀害皇上，必定遭到誅殺。兵部尚書盧多遜，從先朝提升參知政事，到我登位，讓他正位宰相，職在協調，任當輔弼。身付重托，不思報答，反而包藏奸心，窺伺君位，指斥皇帝，勾結藩王，大逆不道，不宜備述。派遣身邊大臣，一同處治他的案件，丑跡全部暴露，案件審結后，有關部門定刑，處廷集中議論，處以夷滅全族，毀滅他的住宅，以正法律，以合經義。還顧念他曾經身居重位，長期事奉朝廷，特地免除誅殺全族，只處以流放，確實是你有負于我，不是我沒有恩情。盧多遜所任一切官爵以及三代祖先的封贈、妻子的官封，一并削奪追毀。全家人口，一同流放到崖州，所到各地由驛馬遣送，即使有大赦，也不在寬赦之列。期周以上親戚，一并刺配流放到邊遠州郡。賓客奴仆都放走。其余的依照百官所議處理。中書吏趙白、秦王府吏閻密、王繼勛、樊德明、趙懷祿、閻懷忠一并在都門外處斬，并籍沒他們的家財，親屬流放到海島。”[7] 

盧多遜到海外，托遣送他的使者回朝時帶奏表給朝廷謝恩。雍熙二年（985年），盧多遜在流所去世，終年五十二歲。詔令他家遷徙到容州，不久，又遷徙安置在荊南。端拱初年（988年），錄用他的兒子盧雍為公安主簿，把他家被籍沒的懷州墓地還給他。盧雍去世后，他的弟弟們都特敕授任州縣官。[8] 

咸平五年（1002年），又錄用盧雍的弟弟盧寬為襄州司士參軍。盧寬的弟弟盧察，考中景德年間進士，將要廷試時，特詔授任他為州掾。大中祥符二年（1009年），才改任簿尉。大中祥符三年（1010年），盧察護送盧多遜喪柩回葬襄陽，又詔令本州賜給他錢三十萬。大中祥符四年（1011年），仍錄用盧多遜的孫子盧又元為襄州司士。[9] 

景祐四年（1037年），經盧察請求，宋仁宗追復盧多遜為工部尚書，其妻京兆郡太君蘇氏為京兆郡夫人。[10] 

盧多遜博涉經史，聰明強記，文辭敏捷，喜歡任用術數，有謀略，計謀常常成功。宋太祖喜歡讀書，每次到史館取書，盧多遜預先誡令史館官吏告訴自己，知道宋太祖所拿的書，一定通宵閱讀，到宋太祖問到書中事時，盧多遜回答流暢，同僚們都佩服他。[11] 

當初，盧多遜主持制誥，與趙普不和，在翰林院時，每次召對，常常攻擊趙普的短處。不久，趙普出京鎮守河陽。宋太宗即位，趙普入朝任少保。幾年后，趙普的兒子趙承宗娶燕國長公主的女兒，趙承宗當時正任知潭州，受詔回朝舉行婚禮。不滿月，盧多遜要求宋太宗讓他回到任所，趙普從此對盧多遜憤怒在心。[12] 

當初，盧多遜的父親盧億為人儉樸，自己消費很節儉。盧多遜顯貴后，賞賜豐厚，消費漸漸奢侈，他憂愁不樂，對親友說：“我家世代儒素，一旦富貴突然到來，我不知日后葬身之地啊。”后來盧多遜果然敗落，人們嘆服他的見識。[13] 

《哀挽詩》[14] 

《南水村》[14] 

《新月應制》[14] 

脫脫等《宋史》：①“太祖每取書史館，盧多遜預戒吏令白己，知所取，必通夕閱覽，以是答問多中。”[15]  ；②多遜博涉經史，聰明強力，文辭敏給，好任數，有謀略，發多奇中。[15] 

田況：“盧多遜，權謀之士也。太祖嘗患耶律氏據幽薊，未有策以下之。多遜進說，愿權都鎮州，經畫攻取，俟恢復漢土則還蹕于汴，聞者異之。”[16] 

呂中：“多遜相則趙普出，趙普入則多遜貶，大臣相傾之風，已芽蘗于此。然盧邪而趙正，時邪猶未足以勝正耳。”[17] 

《宋史·卷二百六十四·列傳第二十三》[15] 

曾祖父：盧得一，官至縣令。

祖父：盧真啟，官至縣令。

父親：盧億，官至少尹、少府監。

盧雍，官至公安主簿。

盧寬，盧雍弟，官至襄州司士參軍。

盧察，盧寬弟，景德年間進士，官至州掾、簿尉。

盧又元，官至襄州司士。