甘露元年（256年）正月，司馬昭加大都督職銜，允許“奏事不名”。六月，晉封為高都公，封地方七百里，加九錫，假斧鉞，晉號為大都督，帶劍穿履上殿。又辭讓不受。八月十六日，加賜黃鉞，增加封邑三縣。 [10] 

甘露二年（257年）五月初一，鎮東將軍諸葛誕殺揚州刺史樂綝，占據淮南起兵，送兒子諸葛靚作人質請求吳國援救。議論此事的人請求立即討伐淮南軍，司馬昭說：“諸葛誕認為毌丘儉舉事輕率急速而導致失敗，今天他必然外連吳寇，這樣一來，叛變的規模大而行動遲緩。我可以與四方將領聯合起來，以全勝之策來制服他。”于是向天子上表說：“昔日黥布叛逆，漢高祖親征；隗囂違抗，光武帝西伐；烈祖明皇帝多次御駕親征，都是為了振奮士氣，耀武揚威。陛下應暫時親臨軍旅，使將士得以借助天威。今討賊諸軍約五十萬，以眾擊寡，沒有不勝的。”

同年七月，司馬昭攜曹髦與郭太后一起東征，征發青、徐、荊、豫四州兵馬，并從關中分部分軍隊，共同會師淮北。大軍至項，讓廷尉何楨持符節出使淮南，勸慰叛軍將士，申明朝廷誅逆賞順的政策，初五，司馬昭進軍丘頭。吳國使文欽、唐咨、全端、全懌等三萬余人來救諸葛誕，魏諸將迎擊，不能抵御。將軍李廣臨敵畏縮不前，泰山太守常時聲稱有疾不出兵，都被斬首示眾。 [11] 

八月，吳將朱異率兵萬余人，將輜重留在都陸，軍隊輕裝到黎漿。監軍石苞、兗州刺史陳泰抗拒朱異軍，朱異退走。泰山太守胡烈用奇兵襲擊都陸，燒毀朱異的糧草輜重，石苞、州泰又進擊朱異，大破其軍。朱異殘兵饑餓無糧，吃葛葉而逃竄，吳人殺了朱異。司馬昭說：“朱異不能到達壽春，不是他自己的罪過，而吳人殺了他，只不過是向據守壽春的諸葛誕道歉，堅定他的意志，使他還指望救兵的到來。如不這樣，諸葛誕就會突圍，拼命于一旦。或者認為我大軍不能持久，他們就會節省糧食，堅持下去，等待其他變故發生。預料吳賊的出路，不會超出以上三種選擇。如今我們應當采取多種行動，擾亂他們的視聽，防備他們竄逃，這是取勝之計。”因而命令軍隊完成包圍圈，遣送一些老弱殘兵到淮北就地取食，前線士兵每人發給三升大豆。文欽聽說這種情況，果然十分高興。司馬昭更讓士兵裝作饑餓瘦弱的樣子給淮南軍看，又放出很多間諜到淮南軍，揚言吳國救兵就要來到。諸葛誕等就讓士兵放寬標準，盡情吃喝，城中糧食很快短缺起來。石苞、王基都請求進攻，司馬昭說：“諸葛誕圖謀叛逆，并非一朝一夕，屯聚糧食，完善城池守具，自認為足以占據淮南。文欽與諸葛誕同惡相濟，必不會隨便突圍出走。今若緊急攻城，必然損傷我方兵力。如外面援軍突然到來，內外受敵，那是很危險的做法。如今三個叛賊同在一個孤城之中，天意或許會讓他們同時滅亡。我們應從長遠計議，制服他們，只須三面包圍，堅守陣地。若賊救兵從陸路來，軍糧必少，我們用游兵輕騎斷絕其糧草運輸，救兵可不戰而破。外賊已破，文欽等必然束手就擒了。”全懌的母親是孫權的女兒，在吳獲罪，全端的侄子全祎、全儀護衛其母投奔魏軍。全儀兄全靜當時在壽春，司馬昭用鐘會的計謀，代全祎、全儀寫信勸全靜投降，全靜兄弟五人率領部下來降，壽春城中大為恐慌。 [12] 

甘露三年（258年）正月初七，諸葛誕、文欽等出來攻擊圍城軍，被諸軍擊退。當初，諸葛誕與文欽內部不和，到緊急的時候，二人相互猜疑。后來，諸葛誕、文欽在計議軍事時，二人的意見相抵觸，諸葛誕便親手殺了文欽。文欽之子文鴦進攻諸葛誕，不能取勝，跳下城墻投降魏軍。司馬昭任文鴦為將軍，并晉封為侯，并讓他繞城喊話勸降。司馬昭看到城上守軍持弓而不發箭，對諸將說：“可以攻城了。”二月二十日，魏軍攻城，當天城被攻破，殺了諸葛誕，夷滅三族；諸葛誕麾下數百名不愿投降的士兵，也被斬殺。 [13]  吳將唐咨、孫曼、孫彌、徐韶等都率部下投降，司馬昭上表給他們加封爵，士卒饑餓有病的，供給糧食醫藥。有人說吳兵必然不肯為我們效力，請求把他們活埋了。司馬昭說：“放他們回去，才顯示出大魏的寬宏大度。”后來將他們遷徙到三河。四月，回到京師。曹髦下詔將“丘頭”改為“武丘”，以表彰司馬昭的軍功。 [14] 

甘露三年（258年）五月，曹髦下詔封司馬昭為晉公，加九錫，設置晉國，司馬昭九次推辭，這件事停了下來，又改為增加司馬昭封邑一萬戶，食三縣租稅。兒子中沒有爵位的都封為列侯。七月，司馬昭上奏錄用前世名臣元勛之子孫，量才任職。 [15] 

甘露四年（259年）六月，將荊州分為兩部分，置二都督，王基鎮守新野，州泰鎮守襄陽。使石苞都督揚州，陳騫都督豫州，鐘毓都督徐州，宋均監青州諸軍事。 [16] 

甘露五年（景元元年，260年）四月，曹髦被迫再度下詔加封司馬昭為晉公，加九錫，司馬昭再次推辭，沒有接受。

曹髦見威權日去，國家政事自己不能作主，心中不安，又常憂慮被廢受辱，打算在殿上召集百官廢黜司馬昭。

同年五月初六夜里，曹髦使冗從仆射李昭等在陵云臺部署甲士，召侍中王沈、散騎常侍王業、尚書王經，憤慨說道：“司馬昭之心，連路上的行人都知道！我不能坐等被廢之辱，如今親自率領你們去討伐他。”王沈、王業急速將此事告知司馬昭，司馬昭召護軍賈充等作戒備。曹髦知道事情泄露，率領左右進攻司馬昭所在的府邸，到達南闕時賈充率兵自外而入，阻擋曹髦。曹髦聲稱要討伐有罪之人，敢有騷動抵抗者滅族，相府中的兵將都不敢迎戰。賈充呵斥諸將說：“司馬公平時養活你們，正是為了今天啊！”太子舍人成濟刺殺曹髦，戈刃從背上穿出，曹髦在車中駕崩。司馬昭聞訊大驚，自投于地說：“天下人該怎么議論我啊！” [17-18] 

事后，司馬昭召集百官商議事變的原委。并專請仆射陳泰到一個幽靜的房間，對他說：“玄伯，天下人會怎樣看待我呢？”陳泰說：“只有腰斬賈充，才能向天下人略表歉意。”司馬昭說：“你再想一想退一步的辦法。”陳泰說：“我只有比這更進一步的對策，沒有退一步的辦法。”于是司馬昭歸罪于成濟，將他斬殺。據《魏氏春秋》，成濟和其兄成倅不服罪，光著身子跑到屋頂，破口大罵，被軍士射殺。 [19] 

五月初八，司馬昭向太后上奏，聲稱：自己本想舍棄己身、聽候曹髦裁決，但考慮到曹髦想謀殺太后，于是動兵，但仍命令將士不得傷害任何人，并曾連續發命，不得迫近天子輦車；是成濟私自闖入兵陣才導致曹髦被殺，現已將成濟軍法從事，還應逮捕成濟家屬，交付廷尉治罪。太后聽從他，誅滅了成濟三族。司馬昭又認為王經和自己不一心，殺了他。

司馬昭弒君之后，與公卿們商議，立燕王曹宇之子常道鄉公曹璜為天子，改元景元。 [20] 

景元三年（262年），司馬昭聽信鐘會的譖言，殺害嵇康、呂安，不久即感到后悔。 [21]  （一說此事發生于次年，此處姑從《資治通鑒》 [22]  )

景元四年（263年）夏，司馬昭準備伐蜀，與眾人商量說：“自在壽春平定叛亂以來，士兵已經六年沒有戰事，制造兵器，修繕盔甲，準備對付吳蜀二虜。如果滅吳，大略計算一下，造戰船，開水道，得用千余萬個工日，這就要十萬人一百幾十天才能完成。另外南方地勢低下氣候潮濕，必然會發生疾疫。當今應先取蜀，滅蜀三年之后，借巴蜀可以順流而下的有利地勢，水陸并進，這就像歷史上晉滅虞定虢，秦吞韓并魏那樣容易了。蜀戰士據統計有九萬，駐守成都及守備后方諸郡的不下四萬，余下的不過五萬。如今將姜維拖在沓中，使他不能東顧，然后大軍直指駱谷，出其空虛之地，以襲擊漢中。蜀軍若各自據城守險，必然兵力分散，首尾隔絕。我們可以調集大軍破其城池，派遣散兵占據村野，劍閣無暇守其險，關頭無自保之力。以劉禪之昏庸，外面邊城陷落，內部士女震驚，其滅亡是可以預料的。”征西將軍鄧艾以為蜀尚無禍亂之機可乘，屢次提出不同意見。司馬昭感到憂慮，派主簿師纂到鄧艾軍作司馬，尋找機會勸說，鄧艾這才奉命。于是征發四方之兵十八萬，使鄧艾從狄道到沓中進攻姜維，雍州刺史諸葛緒從祁山出發駐軍武街，斷絕姜維的退路，鎮西將軍鐘會率領前將軍李輔、征蜀護軍胡烈等從駱谷進攻漢中。

八月，大軍從洛陽出發，大賞將士，列陣誓師。將軍鄧敦提出蜀不可伐，司馬昭將他斬首示眾。

九月，又使天水太守王頎攻姜維營，隴西太守牽弘在前面截擊，金城太守楊欣進軍甘松。鐘會所率軍隊分為二隊，一隊由李輔率領，經過斜谷，將蜀將王含包圍于樂城，又使部將易愷在漢城進攻蜀將蔣斌。鐘會率一隊直指陽安，護軍胡烈攻陷關城。姜維聞訊后率軍退回，王頎追擊姜維，在強川打敗蜀軍。姜維與張翼、廖化合并共守劍閣，鐘會進攻劍閣。十月，因各路軍頻繁報捷，曹奐以春秋時晉國的故地，共十郡，方圓七百里，封司馬昭為晉公，晉位為相國，加九錫。 [23] 

十一月，鄧艾率萬余人從陰平越過絕險的大山進至江油，在綿竹大破蜀軍，殺死諸葛瞻，首級傳往京師。又進軍雒縣，蜀主劉禪投降。曹奐命司馬昭以相國身份統攝朝政，于是送上新職符節，去掉侍中、大都督、錄尚書的稱號。司馬昭上表讓鄧艾為太尉，鐘會為司徒。鐘會暗地謀劃叛逆，因而秘密派使者誣陷鄧艾。 [24] 

景元五年（264年）正月，用運囚犯的檻車召鄧艾入京。初四，司馬昭挾魏帝曹奐西征，駐軍長安。當時，曹魏的宗室都在鄴城，命從事中郎山濤兼管軍司事，鎮守鄴城，派遣護軍賈充持節、督諸軍，據守漢中。不久鐘會在蜀中謀反，監軍衛瓘、右將軍胡烈攻鐘會，并殺了他。鄧艾及其子鄧忠等尚未見到司馬昭，也在路途中被衛瓘派田續所殺，鄧艾仍在洛陽的兒子都被誅殺。 [25] 

當初，鐘會將要伐蜀，西曹屬邵悌對司馬昭說：“鐘會很難讓人放心，不能使他伐蜀。”司馬昭笑道：“取蜀易如反掌，而眾人都說不可，只有鐘會與我意見一致。滅蜀之后，中原將士人人思歸，蜀之遺民尚有恐懼之心，鐘會即使有叛逆之心，也不會實現的。”事情最后果如司馬昭所料。 [26] 

景元五年（264年）三月三十日（公歷5月2日），魏元帝曹奐再次下詔拜司馬昭為相國，封為晉王，加九錫。

咸熙二年（265年）八月，司馬昭病死，時年五十五歲，葬于崇陽陵。九月，司馬昭被謚為文王。十二月，其子司馬炎代魏稱帝，國號晉，史稱西晉；司馬昭被追封為文帝，廟號太祖。 [27]