趙毋恤是晉定公時專擅晉國大權的趙簡子（趙鞅）與侍妾所生庶子，在諸公子中出身微賤，而且其貌不揚，但卻最受趙簡子鐘愛。一次，簡子對幾個兒子說，他把寶符藏在常山（在今河北曲陽西北）上，誰先得到有賞。諸子回來俱無所得，只有趙毋恤說已經得到。他說，從常山居高臨下可以看到代國，如果吞并代國，這就是寶。趙簡子認為此子果有雄圖大略，確實可以發展趙氏的勢力，于是廢太子伯魯，立趙毋恤為太子。當時有人對此舉不滿，對趙毋恤有非議，趙簡子認為，趙毋恤能夠忍辱負重，適宜擔當大任，所以盡管有人反對，還是堅持讓趙毋恤繼承他的事業。

　　趙毋恤在趙簡子死后繼位，很短時間內即顯示出他的政治風格。他的姐姐是代國國王的夫人，因有這樣的姻親關系，他到夏屋山（在今山西代縣東北），請代王相見，代王毫無戒備即來赴會。在酒宴上，趙毋恤早已安排下陷阱，斟酒的人在行斟時，用斟酒用的銅勺乘機擊殺代王及其從官。然后，興兵伐代，一舉占領代國，將其領土并入趙氏版圖。其姊泣而呼天，拔下發笄自刺而死。

　　其后，趙毋恤協同智氏、韓氏、魏氏三卿瓜分了范、中行氏的領地，驅逐晉出公，立晉懿（或作哀）公。四卿把持晉國的朝政，爭權奪利的矛盾更集中、更激烈。其中智氏最強，智伯狂妄驕橫，要求韓、趙、魏三家都割給他一塊土地。韓、魏二家答允，唯有趙毋恤不答應，因而智伯大怒，聯結韓、魏兩家，向趙氏進攻。

　　趙毋恤寡不敵眾，聽從張孟談的謀劃，退保晉陽（今山西太原市南晉源鎮）。因為晉陽是趙簡子時的干練之臣董安于苦心經營過的，簡子失利時就曾固守晉陽，歷任守臣都做到了政寬民和，是理想的死守據點。趙毋恤退據晉陽，巡視一遍，見城池堅固，府庫充實，倉廩豐盈，只是缺乏御敵所用的箭矢。張孟談又告訴他，董安于當年深謀遠慮，建筑宮室墻垣的材料都可以拆來作箭桿，銅鑄的柱礎可以用來造箭鏃。干是一切齊備，嚴陣以待三家來犯。

　　智伯率韓、魏兩家圍攻晉陽，一年多沒有攻下。后來引汾河水灌城，“城中巢居而處，懸釜而炊，財食將盡，士卒病羸”，岌岌可危。在生死存亡的關頭，趙毋恤與張孟談策劃，由張孟談暗中與韓、魏二氏聯絡，說動二君，約好里應外合，共滅智氏。韓、魏之兵在夜里殺死智氏守堤之吏，決開河堤，反使汾河水沖向智伯軍中。趙軍從城中殺出，韓、魏二家從旁夾擊，活捉了智伯。三家瓜分智氏領地，形成韓、魏、趙三家把持晉國的局面，為三家分晉奠定基礎。

　　趙毋恤在困守孤城的境地中，始終堅持，而且臨危不亂，在破城的前夕，能夠做出正確抉擇，反敗為勝，充分顯示了他的政治才能。

　　趙毋恤還十分注意維護自己的權威。在晉陽被圍時期，群臣惶恐不安，都想尋找個人的出路，對趙毋恤不怎么恭敬，只有高共一個人不敢失禮。勝利以后，趙毋恤論功行賞，以高共為首。其實高共并沒有什么功勞，對此有人提出異議。趙毋恤說：“方晉陽急，群臣皆懈，惟共不敢失人臣禮，是以先之。”在他看來，恭謹馴順的臣子比建功立業的干將更重要，因為后者固然有用，但若沒有前者，就無法維持他自己及其家族的統治。

　　宗法觀念在趙毋恤的頭上，比同時代的人表現得格外突出。他自己是趙簡子的庶子，被立為太子，繼位為君，從宗法習慣上來說是不正常的。他的被立與太子伯魯的被廢，屬于廢嫡立庶，廢長立幼，與宗法傳統的嫡長子繼承制相悖。他一直對此事感到不安，想方設法加以補救。在他即位不久，攻滅了代國，即把太子伯魯之子封為代成君。后來又不立自己的兒子為太子，而把伯魯之孫立為太子，他死以后，即繼承大權，是為趙獻侯。趙毋恤尊重宗法傳統的行為，固然反映著他思想中的觀念信條，而在實際上也能起到維護趙氏宗族內部團結的作用，同時還可以贏得當時人們的敬重。因而，那樣的行為，在特定的歷史條件下，又可以說是一種比較成功的政治手段。

　　在晉國六卿攫奪政權的殘酷斗爭中，趙毋恤注意團結內部，向外擴張，又能把握時機，轉化矛盾，敗中取勝，終于使趙氏具備了位列諸侯的勢力，成為瓜分晉國的三家之一。